Nur mit Impfen ist es möglich, die grassierende Covid-19-Pandemie einzudämmen. In Rekordzeit ist es gelungen, wirksame Impfstoffe zu entwickeln. Und zwar nicht nur solche, bei denen klassische Methoden zum Einsatz kommen. Mit den m-RNA- und Vektorimpfstoffen stehen auch höchst innovative Vakzinen zur Verfügung.

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Welche Impfstoffe gegen Covid-19 sind mittlerweile in der EU zugelassen, welche befinden sich in einem Rolling Review-Verfahren bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA)? Um den Überblick nicht zu verlieren, hat die PZ die Charakteristika der wichtigsten Kandidaten zusammengestellt (Stand Januar 2022).

Die Kontrolle der Pandemie gelingt nur, wenn sehr schnell umfassend geimpft wird. In allen Ländern dieser Erde wird mittlerweile geimpft, wenn auch mit unterschiedlicher Intensität. Dies hat unterschiedliche Gründe: In vielen ärmeren Ländern fehlen nach wie vor ausreichend Impfdosen. In den entwickelten Ländern liegt eine zu geringe Durchimpfung in aller Regel an einer mangelnden Akzeptanz.

Wir geben einen Überblick über die in Europa zugelassenen Vakzinen und über Vakzinen, für die bei der EMA ein Rolling-Review-Verfahren anhängig ist. Informationen zu Impfstoff-Entwicklungsprojekten sind bei der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gelistet.

Nach Angaben des Paul-Ehrlich-Instituts sind in der EU derzeit fünf Impfstoffe zugelassen.

Unter diesen befindet sich kein Lebend-Impfstoff, sodass streng genommen nur Totimpfstoffe zugelassen sind. Allerdings wird der Begriff »Totimpfstoffe« uneinheitlich verwendet. Einige verstehen darunter nur Impfstoffe, die aus abgetöteten Erregern hergestellt werden (Ganzvirus-Impfstoffe). Andere fassen den Begriff weiter, etwa das deutsche Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) oder das Robert Koch Institut (RKI).

Danach lassen sich diese Impfstoffe unterteilen in:

Unter die Definition des BMBF für Totimpfstoffe fallen die letzten drei Kategorien. Das RKI zählt auch die mRNA- und Vektorviren-Impfstoffe zu den Totimpfstoffen.

Das Prinzip von RNA- und DNA-Impfstoffen ist hier erklärt.

Comirnaty enthält Tozinameran, eine in Lipid-Nanopartikel eingebettete mRNA. Das ist eine einzelsträngige, 5'-gekappte Boten-RNA (mRNA), die unter Verwendung einer zellfreien In-vitro-Transkription aus den entsprechenden DNA-Vorlagen hergestellt wird und für das membranverankerte virale Spike(S)-Protein von SARS-CoV-2 kodiert. Die mRNA enthält zwei Punktmutationen innerhalb der zentralen Helix. Die Mutation dieser beiden Aminosäuren zu Prolin fixiert das S-Protein in einer antigenetisch bevorzugten Präfusionskonformation. Der Impfstoff löst sowohl neutralisierende Antikörper als auch zelluläre Immunantworten gegen das Spike(S)-Antigen aus, was zum Schutz gegen Covid-19 beitragen kann.

Spikevax enthält eine in Lipid-Nanopartikel eingebettete mRNA. Die mRNA enthält den Code für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 in seiner gesamten Länge, der zu seiner Stabilisierung in einer Präfusionskonformation mit zwei Prolin-Substitutionen innerhalb der Heptad-Repeat-1-Domäne (S-2P) modifiziert ist. Nach intramuskulärer Injektion nehmen Zellen an der Injektionsstelle und in den drainierenden Lymphknoten die Lipid-Nanopartikel auf, wodurch die mRNA-Sequenz effektiv in die Zellen eingebracht wird, wo im Zytosol die Translation in Virusprotein erfolgt. Die eingebrachte mRNA gelangt nicht in den Zellkern und interagiert nicht mit dem Genom. Sie ist nicht-replizierend und wird vorübergehend exprimiert, hauptsächlich durch dendritische Zellen und subkapsuläre Sinusmakrophagen. Das exprimierte, membrangebundene Spike-Protein von SARS-CoV-2 wird dann von Immunzellen als fremdes Antigen erkannt. Dadurch werden sowohl T-Zell- als auch B-Zell-Antworten ausgelöst, um funktionale neutralisierende Antikörper zu bilden, die zum Schutz gegen Covid-19 beitragen können.

Comirnaty® 30 Mikrogramm/Dosis Konzentrat von Biontech und Pfizer

Bezeichnung: Comirnaty 30 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion COVID-19-mRNA-Impfstoff (Nukleosid-modifiziert). Konfektionierung: Eine Durchstechflasche (0,45 ml) enthält nach dem Verdünnen sechs Dosen von je 0,3 ml. Eine Dosis (0,3 ml) enthält 30 Mikrogramm Tozinameran. Violette Kappe!

Dosierung: Personen ab 12 Jahren wird Comirnaty nach Verdünnung intramuskulär in einer primären Impfserie von zwei Dosen (je 0,3 ml) verabreicht.  Es wird empfohlen, die zweite Dosis drei Wochen nach der ersten Dosis zu verabreichen.

Eine Auffrischungsdosis (dritte Dosis/Booster) von Comirnaty kann laut Produktinformation mindestens sechs Monate nach der zweiten Dosis bei Personen ab 18 Jahren intramuskulär verabreicht werden. Die STIKO lässt auch eine frühere Boosterung zu.

Zulassungsnummer:  EU/1/20/1528/001 Erteilung der Zulassung:  21. Dezember 2020

Comirnaty® 30 Mikrogramm/Dosis injektionsfertige Lösung von Biontech und Pfizer

Bezeichnung: Comirnaty 30 Mikrogramm/Dosis Injektionsdispersion COVID-19-mRNA-Impfstoff (Nukleosid-modifiziert). Konfektionierung: Eine Durchstechflasche (2,25 ml) enthält sechs Dosen von je 0,3 ml. Eine Dosis (0,3 ml) enthält 30 Mikrogramm Tozinameran. Graue Kappe!

Dosierung: Personen ab 12 Jahren wird Comirnaty nach Verdünnung intramuskulär in einer primären Impfserie von zwei Dosen (je 0,3 ml) verabreicht.  Es wird empfohlen, die zweite Dosis drei Wochen nach der ersten Dosis zu verabreichen.

Eine Auffrischungsdosis (dritte Dosis/Booster) von Comirnaty kann laut Produktinformation mindestens sechs Monate nach der zweiten Dosis bei Personen ab 18 Jahren intramuskulär verabreicht werden. Die STIKO lässt auch eine frühere Boosterung zu.

Zulassungsnummern:  EU/1/20/1528/002; EU/1/20/1528/003 Erteilung der Zulassung:  21. Dezember 2020

Comirnaty® 10 Mikrogramm/Dosis Konzentrat (für Kinder im Alter von 5 bis 11 Jahren) von Biontech

Bezeichnung: Comirnaty 10 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion COVID-19-mRNA-Impfstoff (Nukleosid-modifiziert). Konfektionierung: Eine Durchstechflasche (1,3 ml) enthält nach dem Verdünnen zehn Dosen von je 0,2 ml. Eine Dosis (0,2 ml) enthält 10 Mikrogramm Tozinameran. Orangefarbene Kappe!

Dosierung: Kinder von 5 bis 11 Jahren wird Comirnaty 10 Mikrogramm nach Verdünnung intramuskulär in einer primären Impfserie von zwei Dosen (je 0,2 ml) verabreicht.  Es wird empfohlen, die zweite Dosis drei Wochen nach der ersten Dosis zu verabreichen. Es gibt noch keine Zulassung für eine dritte Dosis (Booster), außer für Kinder mit schwerer Immunschwäche (frühestens 28 Tage nach der zweiten Dosis).

Zulassungsnummern:  EU/1/20/1528/004; EU/1/20/1528/004 Erteilung der Zulassung:  21. Dezember 2020

Bezeichnung: Spikevax®, Injektionsdispersion COVID-19-mRNA-Impfstoff (Nukleosid-modifiziert) Konfektionierung: Mehrdosen-Durchstechflasche, die zehn Dosen zu je 0,5 ml oder maximal 20 Dosen zu je 0,25 ml enthält. Eine Dosis (0,5 ml) enthält 100 Mikrogramm mRNA (eingebettet in SM-102 Lipid-Nanopartikel). Eine Booster-Dosis (0,25 ml) enthält 50 Mikrogramm mRNA.

Dosierung: Spikevax wird bei Personen ab 12 Jahren intramuskulär angewendet. Die Dosierung der ersten und zweiten Dosis beträgt jeweils 0,5 ml (100 µg mRNA) im Abstand von 28 Tagen.

Aufgefrischt wird mit einer halben Dosis, also 0,25 ml (50 µg mRNA), laut Produktinformation mindestens sechs Monate nach der zweiten Dosis bei Personen ab 18 Jahren.

Zulassungsnummern:  EU/1/20/1507/001 Erteilung der Zulassung:  6. Januar 2021

Das Prinzip von Vektor-Impfstoffen ist hier erklärt.

Vaxzevria ist ein monovalenter Impfstoff, bestehend aus einem einzelnen rekombinanten, replikationsdefizienten Schimpansen-Adenovirus-(ChAdOx1)-Vektor, der das S-Glykoprotein von SARS-CoV-2 kodiert. Das SARS-CoV-2 S-Immunogen im Impfstoff wird in trimerer Präfusionskonformation exprimiert; eine Modifikation der kodierenden Sequenz zur Stabilisierung des exprimierten S-Proteins in der Präfusionskonformation wurde nicht vorgenommen. Nach der Anwendung wird das S-Glykoprotein von SARS-CoV-2 lokal exprimiert und stimuliert so neutralisierende Antikörper und zelluläre Immunantworten, was zum Schutz gegen Covid-19 beitragen kann.

Covid-19 Vaccine Janssen ist ein monovalenter Impfstoff, bestehend aus einem rekombinanten, replikationsinkompetenten humanen Adenovirus Typ 26-basierten Vektor, der für ein SARS-CoV-2 Spike(S)-Glykoprotein in voller Länge in einer stabilisierten Konformation kodiert. Nach der Anwendung wird das S-Glykoprotein von SARS-CoV-2 transient exprimiert. Es stimuliert sowohl neutralisierende und andere funktionale S-spezifische Antikörper als auch zelluläre Immunantworten, die gegen das S-Antigen gerichtet sind, was zum Schutz gegen COVID-19 beitragen kann.

Bezeichnung: Vaxzevria® Injektionssuspension COVID-19-Impfstoff (ChAdOx1-S [rekombinant]) Konfektionierung: Zwei verschiedene Mehrdosendurchstechflaschen, die entweder acht Dosen oder zehn Dosen zu 0,5 ml pro Durchstechflasche enthalten. Eine Dosis (0,5 ml) enthält: Schimpansen-Adenovirus, der das SARS-CoV-2-Spike-Glykoprotein kodiert (ChAdOx1-S), nicht weniger als 2,5 x 108 infektiöse Einheiten (IE), hergestellt in genetisch veränderten, humanen embryonalen Nieren 293-Zellen (HEK, Human Embryonic Kidney) und durch rekombinante DNA-Technologie. Zugelassen ab 18 Jahren.

Dosierung: Die Impfserie mit Vaxzevria besteht aus zwei separaten Dosen von jeweils 0,5 ml. Die zweite Dosis sollte innerhalb von vier bis zwölf Wochen nach der ersten Dosis appliziert werden. Keine Zulassung als Booster.

Zulassungsnummern: EU/1/21/1529/001; 10 Mehrdosendurchstechflaschen (8 Dosen pro Durchstechflasche); EU/1/21/1529/002; 10 Mehrdosendurchstechflaschen (10 Dosen pro Durchstechflasche) Erteilung der Zulassung:  29. Januar 2021

COVID-19 Vaccine Janssen® 

Bezeichnung: COVID-19 Vaccine Janssen Injektionssuspension (Ad26.COV2-S  [rekombinant]) Konfektionierung: Mehrdosendurchstechflasche, die fünf Dosen zu je 0,5 ml enthält. Eine Dosis (0,5 ml) enthält: Adenovirus Typ 26, der das SARS-CoV-2 Spike-Glykoprotein (Ad26.COV2-S) kodiert, entspricht nicht weniger als 8,92 log10 infektiöse Einheiten. Die rekombinanten Viren werden in einer PER.C6 TetR-Zelllinie hergestellt. Jede Dosis (0,5 ml) enthält circa 2 mg Ethanol. Zugelassen ab 18 Jahren.

Dosierung: Zur Grundimmunisierung wird Covid-19 Vaccine Janssen als Einzeldosis von 0,5 ml ausschließlich als intramuskuläre Injektion angewendet. Eine Auffrischungsimpfung (zweite Dosis) mit 0,5 ml Covid-19 Vaccine Janssen kann mindestens zwei Monate nach der Grundimmunisierung bei Personen ab 18 Jahren intramuskulär verabreicht werden.

Eine Auffrischungsimpfung mit Covid-19 Vaccine Janssen® (0,5 ml) kann auch als heterologe Auffrischungsimpfung nach Abschluss der Grundimmunisierung mit einem zugelassenen mRNA-Impfstoff verabreicht werden. Das Dosierungsintervall für die heterologe Auffrischungsimpfung ist das gleiche wie für eine Auffrischungsimpfung des für die Grundimmunisierung verwendeten Impfstoffs.

Zulassungsnummern:  EU/1/20/1525/001; EU/1/20/1525/002 Erteilung der Zulassung:  11. März 2021

Das Prinzip proteinbasierter Impfstoffe ist hier erklärt. Bislang gibt es nur einen Vertreter dieser Impfstoffklasse:

Nuvaxovid besteht aus gereinigtem rekombinantem Volllängen-Spike(S)-Protein von SARS-CoV-2, das in seiner Präfusionskonformation stabilisiert ist.  Die Zugabe des Saponin-basierten Adjuvans Matrix-M unterstützt die Aktivierung der Zellen des angeborenen Immunsystems, was das Ausmaß der S-Protein-spezifischen Immunantwort erhöht. Die beiden Impfstoffkomponenten lösen B- und T-Zell-Immunantworten auf das S-Protein aus, einschließlich neutralisierender Antikörper, die zum Schutz gegen Covid-19 beitragen können. Zugelassen ab 18 Jahren.

Bezeichnung: Nuvaxovid Injektionsdispersion COVID-19-Impfstoff (rekombinant, adjuvantiert)   Konfektionierung: Mehrdosen-Durchstechflasche, die zehn Dosen zu je 0,5 ml enthält. Eine Dosis (0,5 ml) enthält 5 Mikrogramm des Spike-Proteins von SARS-CoV-2, das mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionssystems in einer Insektenzelllinie aus Sf9-Zellen hergestellt der Spezies Spodoptera frugiperda hergestellt wurde. Der Impfstoff ist mit MatrixM adjuvantiert. Das Adjuvans Matrix-M enthält pro 0,5-ml-Dosis: Fraktion-A (42,5 Mikrogramm) und Fraktion-C (7,5 Mikrogramm) von Quillaja-saponaria-Molina-Extrakt.

Dosierung: Zur Grundimmunisierung wird Nuvaxovid intramuskulär in zwei Dosen zu je 0,5 ml verabreicht. Es wird empfohlen, die zweite Dosis drei Wochen nach der ersten Dosis zu verabreichen.

Zulassungsnummer:  EU/1/21/1618/001 Erteilung der Zulassung: 20.12.2021

Den aktuellen Stand findet man stets auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA).

Unternehmen/Forschungsinstitut: Gamaleya-Forschungszentrum für Epidemiologie und Mikrobiologie (Russland), Gesundheitsministerium von Russland / R-Pharm Impfstofftyp: Es handelt sich um einen Vektorviren-Impfstoff unter Verwendung von zwei unterschiedliche Adenoviren (Ad26 und Ad5) für die erste und zweite Impfung.

Seit dem 03.03.2021 befindet sich der Impfstoff im Rolling-Review-Verfahren bei der EMA. In Russland wird der Impfstoff nach der Phase-II-Studie bereits seit Sommer 2020 angewendet. Zulassungen gibt es auch in Belarus und Argentinien. Zudem wird der Impfstoff in Ungarn (EU) und San Marino (nicht EU) verimpft. Laut einer Publikation von Zwischenergebnissen der Phase III-Studie besitzt der Impfstoff eine Wirksamkeit von 91,6 Prozent.

CoronaVac = Covid-19 Vaccine (Vero Cell) Inactivated

Unternehmen/Forschungsinstitut: Sinovac Biotech (China) Impfstofftyp: Es handelt sich um einen Impfstoff mit inaktivierten (»abgetöteten«) Erregern.

Seit dem 04.05.2021 befindet sich der Impfstoff im Rolling-Review-Verfahren bei der EMA. Die Ergebnisse zweier Phase-I/II-Studien wurden bereits im November 2020 im »Lancet« publiziert. Die durch Coronavac induzierten mittleren Titer an neutralisierenden Antikörper lagen zwischen 23,8 und 65,4. Diese Werte sind deutlich niedriger als Werte, die typischerweise bei Personen beobachtet werden, die an Covid-19 erkrankt sind. Bei diesen beobachtet man durchschnittliche Werte von circa 163,7.

Unternehmen/Forschungsinstitut: Valneva (Österreich, Frankreich und UK) Impfstofftyp: Es handelt sich um einen Impfstoff mit inaktivierten (»abgetöteten«) Erregern. Der Impfstoff ist mit CpG 1018 (von Dynavax) und einem Aluminiumsalz adjuvantiert.

Ein Rolling-Review-Verfahren läuft bei der EMA seit dem 02.12.2021. Dazu hat das Unternehmen bislang vorläufige Ergebnisse von Laborstudien sowie von frühen klinischen Studien mit Erwachsenen eingereicht. Laut einer Pressemitteilung von Mitte Oktober 2021 erreichte VLA2001 in einer Phase-III-Studie, die seit April 2021 in UK läuft, die primären Endpunkte und erzeugte höhere Antikörperspiegel als der Vergleichsimpfstoff und eine Serokonversionsrate neutralisierender Antikörper von mehr als 95 Prozent.

Unternehmen/Forschungsinstitut: Sanofi / GSK Impfstofftyp: Proteinbasierter Impfstoff mit gentechnisch hergestelltem Volllängen-Spike-Protein des ursprünglichen Wuhan-Virus (D61) als Antigen, das in seiner Präfusionskonformation stabilisiert ist. Zudem ist der Impfstoff mit AS03 der Firma GSK adjuvantiert.

Ein Rolling-Review-Verfahren bei der EMA läuft seit dem 20.07.2021. Eine Phase III-Studie läuft seit Mai 2021. Grundlage für den Start der zulassungsrelevanten Studie waren ermutigende Ergebnisse aus einer Phase-II-Studie mit mehr als 700 Probanden, die die Unternehmen Mitte Mai 2021 präsentiert hatten.